Учёные из MDI Bio Lab обнаружили, как рыбки данио решают фундаментальную задачу в регенеративной биологии — результаты их новой публикации в журнале Development могут в будущем помочь в восстановлении организма человека.
Когда почки человека повреждаются из-за таких заболеваний, как высокое кровяное давление или повышенный уровень сахара в крови, сопровождающий диабет, они могут потерять часть своих нефронов — основных фильтрующих единиц почек. Потеря достаточного количества нефронов приводит к нарушению функции почек и появлению характерных признаков хронической болезни почек: усталости, отеков, одышки. Это девятая по значимости причина смерти в мире. А у взрослых людей, если нефрон потерян, он потерян навсегда. Восстановить его невозможно. По крайней мере, пока.
Учёные из MDI Bio Lab и по всему миру решают эту проблему с разных сторон: выращивают новую почечную ткань и мини-органы, называемые «органоидами», из человеческих стволовых клеток, используют 3D-биопечать для создания новой почки с нуля или заставляют организм восстанавливать и регенерировать собственные нефроны и почки, как это делают некоторые другие животные.
Например, рыбка данио.
Рыба, способная заменить то, что нам не под силу.
В отличие от людей, взрослые рыбки данио-рерио способны образовывать совершенно новые нефроны после повреждения почек. Что ещё более примечательно, эти новые фильтрующие единицы не просто растут; они соединяются с сетью микроскопических трубок (называемых канальцами), по которым жидкость протекает через почки, удерживая воду, электролиты и питательные вещества, одновременно выводя продукты жизнедеятельности в мочевыделительную систему.
Учёным удалось добиться определённых успехов в создании почечной ткани в лабораторных условиях и даже в её трансплантации млекопитающим, таким как мыши. Но заставить органоид почки прикрепиться к канальцевой сети и фактически выполнять свои фильтрующие функции? Это уже не так просто.
«Это проблема с водопроводом», — говорит Иэн Драммонд, доктор философии, научный директор Центра регенеративной биологии и старения им. Кэтрин У. Дэвис при лаборатории MDI Bio Lab.
«Одно дело — вырастить почечную ткань в чашке Петри, — продолжает он. — Совсем другое — интегрировать эту ткань в функционирующий орган, соединить новые трубы со старыми и обеспечить бесперебойную подачу жидкости без протечек, засоров и неправильных поворотов».
Подключение новых труб к старым.
Драммонд, старший научный сотрудник лаборатории MDI Bio Lab, доктор философии Карамаи Камей, и их коллеги поставили перед собой задачу выяснить, как рыбки данио решают эту проблему .
«Мы знали, что формируются новые нефроны, — объясняет Камей. — Но никто не изучал внимательно, как они физически соединяются с уже существующим канальцем».
Команда обнаружила высоко скоординированную клеточную хореографию: в точном месте, где только что формирующийся нефрон у рыбки данио встречается со старым почечным канальцем, небольшая группа клеток на короткое время меняет своё поведение.
Вместо того чтобы оставаться в компактных рядах, эти клетки вытягивают отростки в соседнюю ткань, помогая инициировать связь между старыми и новыми структурами. (Команда MDI и её коллеги-исследователи первыми полностью описали эти отростки и их функцию).
На расстоянии всего одной клетки от места соединения другие клетки делают совершенно другое: делятся и участвуют в росте новообразующегося канальца. Дальше от места соединения клетки начинают дифференцироваться в структуры, необходимые для фильтрации. Бок о бок одна популяция внедряется и соединяется, в то время как другая строит и специализируется.
«Между ними всего одна клетка, — говорит Камей. — Одна клетка делает одно, а другая — совсем другое».
Направление связи
Исследование показало, что этот процесс регулируется пересекающимися сигнальными системами , включая хорошо изученный белковый каскад, используемый у многих видов, в том числе у человека, называемый «каноническим» путём Wnt.
Исследователи также обнаружили вторую ветвь системы обмена сообщениями Wnt, которая зависит от «переключателя» на поверхности клетки, называемого fzd9b, который помогает клеткам ориентировать соединение таким образом, чтобы новый блок соединялся в нужном месте и направлении.
Вместе эти молекулярные сигналы сообщают клеткам, когда им нужно расти, когда менять форму, когда прекращать деление и сосредотачиваться на интеграции, а также направляют процесс образования соединений. Если все идёт хорошо, результатом является функциональное, открытое соединение между старым и новым, интегрированный фильтрующий блок, который может отводить отходы в почечную канальцевую систему.
Это должно сработать
Драммонд считает, что важность метода восстановления тканей у рыбок данио-рерио выходит далеко за рамки почек. Это связано с тем, что в регенеративной медицине выращивание широкого спектра типов тканей в лаборатории больше не является главной проблемой; более сложной задачей остается имплантация этих тканей в живую систему и обеспечение их функционирования, что может стать потенциальным препятствием для развития этой области.
«В какой-то момент, — говорит Драммонд, — вам не нужно, чтобы ткань просто лежала без дела. Она должна выполнять какую-то функцию. Трубопровод должен куда-то деваться».
С точки зрения фундаментальной биологии, многие исследователи также считают, что начало функционирования способствует окончательному созреванию нового органа и может быть необходимым условием для его успешного функционирования. «В тот момент, когда жидкость начинает течь по трубке или кровь начинает циркулировать по новым сосудам, клетки реагируют», — говорит Драммонд. «Они меняются. Они стабилизируются».
Без этого заключительного этапа выращенные в лаборатории ткани могут структурно напоминать органы, но все равно никогда не достигнут прочности и функциональности настоящих, говорит он. Если учёные смогут научиться на примере рыбок данио, как направлять интеграцию и начало функционирования новых тканей почек человека или других искусственно созданных органов в организме, это будет иметь значение для всей регенеративной биологии.
«Это последний этап, которого не хватает многим из этих выращенных в лаборатории органов на основе тканей», — говорит Драммонд. «Мы внимательно следим за этим, и я надеюсь, что мы сможем повлиять на то, чтобы ткани, полученные из стволовых клеток, были не только структурно правильными, но и функционально полезными».
Этот сдвиг — от создания тканей к восстановлению их функциональности — представляет собой одну из главных задач современной регенеративной медицины.
Её конек схемы в бизнесе, банковской и финансовой сфере.
